Stárnutí je problém, který by se měl řešit, a čím více lidí si to začíná uvědomovat. Zdá se však, že jen málo lidí si je vědomo současného stavu v oblasti výzkumu stárnutí a toho, jak blízko jsme vývoji účinných omlazujících terapií. V současné době existuje více než 130 biotechnologických společností zabývajících se dlouhověkostí a více než 50 léků proti stárnutí, které jsou klinicky testovány na lidech. Vše tak nasvědčuje tomu, že v příštích 5 až 10 letech se začneme setkávat s přesvědčivými důkazy, že stárnutí lze u lidí terapeuticky zpomalit či zvrátit. Zda se dočkáme omlazujících terapií, které nás udrží naživu „neomezeně dlouho“ (tj. jestli dosáhneme tzv. únikové rychlosti dlouhověkosti), závisí na tom, jak velkou společenskou podporu a financování tato oblast v příštích desetiletích získá.
Tento článek se snaží shrnout současný stav poznání v oblasti boje proti stárnutí (známé také jako biotechnologie dlouhověkosti, omlazovací biotechnologie, translační biogerontologie či geroscience). Pokud se domníváte, že už potřebné znalosti o stárnutí máte, můžete přeskočit na Část V.
Část I: Proč je stárnutí problém?
Stárnutí je celosvětově největším zabijákem a také největší příčinou nemocnosti. Stárnutí zabíjí denně 100 000 lidí, což je více než dvojnásobek součtu úmrtí ze všech ostatních příčin. To znamená, že na stárnutí ročně zemře 37 milionů lidí, což je populace o velikosti Kanady. Jenom ve vyspělých zemích je stárnutím způsobeno 9 z 10 úmrtí.
Stárnutí je také zodpovědné za více než 30 % všech roků života vážených disabilitou (DALYs); to je více, než má na svědomí kterákoli jiná příčina. Úmrtí v důsledku stárnutí nejsou obvykle rychlá a bezbolestná, ale předchází jim 10–15 let chronických onemocnění, jako je rakovina, diabetes 2. typu či Alzheimerova choroba. Kvalita života se ve vyšším věku obvykle zhoršuje a nejvyšší míra deprese je pak celosvětově mezi staršími lidmi.
Jako relevantní příklad dopadů stárnutí uveďme, že stárnutí je primárně zodpovědné za téměř všechna úmrtí na COVID-19. To je patrné ze silné souvislosti úmrtnosti na COVID-19 s věkem (viz grafika níže, prostřední panel):
Míra úmrtnosti na COVID-19 s věkem exponenciálně roste (viz grafika nahoře, prostřední panel). To není náhoda, je tomu tak proto, že biologické stárnutí oslabuje imunitní systém, v důsledku čehož je pak pravděpodobnost úmrtí na COVID-19 mnohem vyšší. Na okraj dodejme, že s věkem slábnoucí imunita také zvyšuje riziko vzniku rakoviny, což je další příklad toho, jak stárnutí souvisí s chronickými nemocemi.
Jak navíc naznačuje doba zdvojnásobení míry úmrtnosti na COVID-19, která se blíží době zdvojnásobení celkové míry úmrtnosti, lidé, kteří umírají na COVID-19, fakticky umírají kvůli stárnutí. Bez stárnutí by COVID-19 možná ani nebyl globální pandemií, úmrtnost osob mladších 30 let je totiž extrémně nízká.
Část II: Jak by vypadal svět bez stárnutí?
Pro ty, kteří se vymanili z „transu“ zastánců stárnutí a uznávají stárnutí jako problém, je další výzvou představit si svět bez stárnutí. Pověstné „černé zrcadlo“ zobrazující nesmrtelnost jako prokletí či nabubřelost může zkreslovat naši představu toho, jak „omlazený svět“ skutečně může vypadat.
„Bílé zrcadlo“ naopak představuje svět, ve kterém se biologické stárnutí zastaví na 20–30 letech a lidé si udrží optimální zdraví po mnohem delší, až neomezeně dlouhou dobu. Ačkoli lidé budou i nadále chronologicky stárnout (existovat v čase), nebudou už zažívat fyzický a mentální úpadek s biologickým stárnutím spojený. V chronologickém věku 70, 80 či dokonce 200 let by si tak zachovali fyzický vzhled a mnohem nižší riziko onemocnění 20–30letých.
Může to znít jako sci-fi, ale jde o fenomén, se kterým se setkáváme už nyní u jiných druhů, například nezmarů, rypošovitých, želv, velryb a žraloků – posledně jmenovaní se mohou dožít až 400 let. Přestože i tito živočichové nakonec zemřou, riziko onemocnění se u nich v průběhu času nemění a tyto druhy takřka nestárnou. Tento jev se pojmenovává jako „zanedbatelné stárnutí“. Naproti tomu u nás lidí se riziko úmrtí v důsledku stárnutí exponenciálně zvyšuje, což je jev známý jako Gompertzův zákon. Vzhledem k tomu, že se tento zákon nevztahuje na jiné druhy a není tudíž hluboce zakořeněným biologickým zákonem ani důsledkem entropie, je cílem boje proti stárnutí dosáhnout „zanedbatelného stárnutí“ rovněž u lidí.
Nestárnoucí populace by tak získala mnoho výhod, jako např:
· velmi nízká míra výskytu rakoviny, srdečních chorob, Alzheimerovy choroby atd.;
· delší život ve zdraví;
· lepší úroveň kognitivních funkcí ve vyšším věku;
· nižší celosvětová úmrtnost;
· globální úspory nákladů na zdravotní péči v řádu bilionů (anglicky trillion) dolarů.
Přerod v nestárnoucí populaci by s sebou jistě přinesl řadu sociálních dopadů, jež bude třeba zvážit, jako je přelidnění, dopad na klima, otázka nesmrtelných diktátorů a spravedlivé přerozdělování. Hlubší diskuse o nich jde nad rámec tohoto článku, vyjádření k těmto otázkám si nicméně můžete přečíst např. zde či v komentářích od Aubreyho de Greye nebo Davida Wooda.
Pozn. red.: Polemiky na všechna tato témata naleznete také na našem blogu - rozcestník zde.
Část III: Co je to stárnutí?
Stárnutí je v podstatě poškození, které se v průběhu času hromadí, což exponenciálně zvyšuje riziko nemocí, které zabíjejí většinu lidí (viz níže):
Toto „poškození“ spojené se stárnutím má v podstatě 9 podob, známých jako charakteristické znaky stárnutí:
· genomová nestabilita;
· zkracování telomer;
· epigenetické změny;
· ztráta proteostázy;
· deregulovaná detekce živin;
· mitochondriální dysfunkce;
· buněčné stárnutí (buněčná senescence);
· vyčerpání kmenových buněk;
· změněná mezibuněčná komunikace.
Níže jsou znázorněny charakteristické znaky stárnutí v kontextu buněčného a mimobuněčného mikroprostředí:
Tyto formy buněčného poškození jsou příčinou zvýšeného rizika onemocnění, slabosti, úbytku kognitivních funkcí stejně jako viditelných příznaků stárnutí, jako jsou šediny, křehkost či vrásky. Hlubší diskuse o charakteristických znacích a jejich souvislosti s chronickými nemocemi jde opět nad rámec tohoto článku, kvalitní shrnutí a rozbory ale najdete např. zde:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3836174/;
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286741401366X;
https://www.afar.org/what-are-the-hallmarks-of-aging.
Odkud se toto „poškození“ bere?
„Poškození“ (znaky stárnutí) vzniká jako vedlejší produkt normálního metabolismu, tj. biochemických reakcí, které nás udržují při životě. Stále další a další poškození se hromadí a nakonec vede k patologii, tj. nemoci. Když mluvíme o omlazující léčbě, mluvíme vlastně o nápravě tohoto poškození pomocí technologických inovací dříve, než se nahromadí na nebezpečnou úroveň, při které se objeví nemoci.
Cílem „inženýrského“ přístupu geroscience je bojovat proti stárnutí zmírněním poškození spojeného se stárnutím dříve, než způsobí nějakou patologii. Tento přístup se liší od gerontologie, jejímž cílem je zasáhnout proti stárnutí změnou metabolismu, což se ale nedaří, protože metabolismus je v jádru příliš složitý na to, abychom do něj mohli zasahovat. Liší se také od geriatrie, která se snaží zasáhnout, teprve když už se poškození nahromadilo a objevuje se nemoc. A ta pak selhává jednoduše proto, že zasahuje příliš pozdě.
Tento základní model stárnutí lze chápat podobně jako poškození, které se hromadí u automobilu. Při běžném používání automobil postupně nabírá poškození, které zvyšuje pravděpodobnost, že se porouchá. Boj proti stárnutí je obdobou údržby auta, tzn. podniknutí takových akcí, aby se vůbec neporouchalo.
Omlazující léčba vs. současná medicína
Omlazující léčba je s ohledem na Taueberův paradox a vysoce komorbidní povahu nemocí souvisejících s věkem realizovatelná spíše na poli prodlužování zdravé délky života než v oblasti řešení jednotlivých nemocí se stárnutím souvisejících. I když člověk přežije jednu nemoc související s věkem, jako je třeba rakovina, pokud se problém stárnutí nevyřeší, další z nich (např. cukrovka, kardiovaskulární onemocnění) ho už zabije. To vysvětluje mnohem menší nárůst zdravé délky života v případě léčby nemocí spojených se stárnutím, jako je rakovina (2–3 roky), oproti nárůstu získanému při zpomalení samotného stárnutí (30 a více let):
Zpomalení stárnutí je účinnější než léčba nemocí. Zobrazeny jsou vypočtené dopady na očekávanou délku života typické 50leté ženy v důsledku léčby rakoviny, srdeční choroby nebo obou těchto onemocnění v porovnání s efektem zpomalení stárnutí. Obrázek byl vytvořen na základě údajů uvedených v publikaci Lombard et al. (2016). Barevné znázornění ilustruje hypotetický dopad na očekávanou délku života v jednotlivých případech, kde zelená barva představuje absenci komorbidity a červená barva představuje závažnou komorbiditu.
Rozdíl mezi omlazující léčbou a současnou medicínou spočívá v tom, že první z nich předchází nemocem tím, že se zaměřuje na charakteristické znaky stárnutí, zatímco druhá zmíněná zasahuje, teprve až se objeví nemoc. Srovnáme-li současné lékařské zásahy používané v geriatrii s omlazující léčbou, zjistíme, že zatímco první z nich prodlužuje nezdravou část života, druhá oproti tomu prodlužuje jeho zdravou část.
Existuje tak pádný důvod domnívat se, že omlazující léčba bude v prodlužování zdravé délky života úspěšnější než přístup založený na „péči o nemocné“, který současná medicína zastává.
Část IV: Lze stárnutí skutečně zpomalit?
V laboratorních podmínkách bylo prokázáno, že různé přístupy omlazující léčby mohou prodloužit zdravou délku života u řady modelových organismů, včetně kvasinek, červů, ryb, much, myší a potkanů. Život těchto organismů se tak podařilo prodloužit o 30–1 000 %:
Metuzalém v laboratoři: Graf znázorňuje prodloužení maximální délky života v laboratorních podmínkách u 5 živočišných druhů, a to jak bez jakýchkoli zásahů, tak v případě dietních, chemických či genetických zásahů. Efekt zvýšení maximální délky života pomocí zásahů je u každého organismu v grafu vyznačen pomocí násobné změny.
Tyto výsledky ukazují, že stárnutí je tvárný, a nikoli neměnný proces. Některé z nejúčinnějších léčebných postupů používaných pro prodlužování života u myší jsou shrnuty níže:
Proměnlivost stárnutí u modelových organismů, které mají podobnou metabolickou fyziologii jako my lidé, poskytuje dobrý důkaz o tom, že stárnutí lze zpomalit i u lidí. Nakolik je možné život prodloužit, se teprve ukáže, k přesnému měření účinnosti nových terapií v rozumném časovém horizontu bude nicméně zapotřebí stanovení kvalitních biomarkerů stárnutí.
Část V: Nejslibnější strategie v boji proti stárnutí
Posledních 5 let výzkumu ukázalo, že několik strategií v boji proti stárnutí je obzvláště slibných. Následující schéma převzaté ze zprávy vědců ze Stanfordovy univerzity z roku 2019 shrnuje 4 nejslibnější metody pro zpomalení či zvrácení stárnutí u lidí na základě studií provedených na myších:
Srovnání 4 nejnovějších omlazujících strategií: využití krevních faktorů, metabolická manipulace, odnětí (ablace) senescentních buněk a buněčné přeprogramování. Diagram zachycuje efekty omlazující léčby u myší, nasazené ve středním věku nebo později. Horní panel ukazuje orgány nebo tkáně, které vykazují omlazený fenotyp u myší divokého typu (WT). U metabolické manipulace za použití rapamycinu jsou hvězdičkou (*) označeny ty části organismu, u nichž byl omlazující účinek po léčbě prokázán i u mladých myší. Uvádí se také vliv na délku života, navrhovaný primární způsob (nebo způsoby) fungování a možné kompromisy těchto strategií. A konečně, translační potenciál u lidí je označen rostoucím počtem znamének plus (+) na základě současných poznatků o stárnutí lidského organismu a aktuální realizovatelnosti té které strategie. Poznámka: NT = netestováno; otazníky označují možné způsoby fungování a případné kompromisy jednotlivých strategií.
Výše uvedený diagram může být pro nebiomedicínské vědce poměrně technický, proto na tomto místě stručně a jednoduše shrňme jednotlivé metody. Za zmínku stojí fakt, že každá z těchto metod pomáhá zvrátit jeden či více charakteristických znaků stárnutí.
1. Parabióza (výměna krve)
Parabióza (heterochronická parabióza) znamená zavedení mladé krve do krevního oběhu starých myší, tak aby se staré myši biologicky omladily. Provádí se laboratorně, propojením oběhových systémů mladých a starých myší. Určité faktory v krvi totiž pomáhají omladit svalové, srdeční, mozkové a jaterní tkáně starých myší, a tak znovuobnovit jejich biologické funkce.
Ke zpomalení stárnutí lidí, a tím i prevenci nebo zpomalení progrese mnoha typů onemocnění souvisejících s věkem, včetně Alzheimerovy choroby, by mohly být použity ekvivalentní postupy, které upravují sloučeniny v krvi lidí, jako je např. aferéza (filtrace krve).
Nedávno se skupina ruských biohackerů zúčastnila prvních pokusů s ředěním plazmy u lidí. Ve výzkumném kontextu je pak bezpečnost a účinnost aferézy klinicky testována na lidech společností Alkahest. A Longevityforum.eu organizuje studii vlivu darování plazmy na stárnutí ve spolupráci s Univerzitou Karlovou v Hradci Králové a dalšími světovými partnery.
Efekt: Parabióza dokáže zvrátit úpadek související s věkem tím, že se zaměří na několik charakteristických znaků stárnutí, včetně vyčerpání kmenových buněk, buněčné senescence a změněné mezibuněčné komunikace (zánětu).
2. Metabolická manipulace (inhibitory mTOR)
Bylo prokázáno, že dietní omezení dokáže prodloužit zdravou délku života u několika živočišných druhů. Léky, které napodobují metabolické účinky dietního omezení, mají rovněž příznivé účinky na délku života. Klíčovou roli v těchto účincích hrají biochemické dráhy detekující živiny (jako např. IGF-1, mTOR či AMPK). Metformin je lék, který je schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu cukrovky a který prodlužuje zdravou délku života u myší tím, že inhibuje mTOR a aktivuje autofágii. V současné době je Metformin testován na lidech v rozsáhlé klinické studii, která má ověřit jeho protistárnoucí účinky.
Efekt: Rozsáhlé mechanismy účinku metforminu pomáhají zmírňovat všech 9 charakteristických znaků stárnutí, které jsou uvedeny níže. Podrobnější informace lze najít zde.
Dalším slibným lékem, který manipuluje s metabolismem, je rapamycin (známý také jako siromilus), imunosupresivum schválené americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) které prodlužuje zdravý život u myší a opět působí na inhibici mTOR. V současné době probíhá klinická studie rapamycinu na lidech, v níž jsou ověřovány jeho schopnosti působení proti stárnutí.
3. Senolytika – léky, které ničí senescentní buňky
Senescentní buňky jsou jakési „zombie“ podobné buňky, které se s věkem hromadí. Jsou to buňky odolné vůči buněčné smrti, které vylučují prozánětlivé faktory spojené s řadou onemocnění souvisejících s věkem (viz diagram níže vpravo):
Buněčná senescence je spojena s mnoha lidskými poruchami. Vývoj sond konjugovaných s galaktózou a fluorescenčních sond k detekci a zvýraznění senescentních buněk nabízí důležitou příležitost pro dlouhodobé monitorování senescence v klinických studiích. Farmakologicky aktivní malé sloučeniny známé jako senolytika inhibují dráhy podporující zachování senescentních buněk, čímž dochází k apoptóze senescentních buněk. Tato léčebná strategie může být navíc posílena použitím imunitních modulátorů podporujících přirozené odstraňování senescentních buněk. Jako léčebné nástroje, a to jak pro terapeutické, tak pro diagnostické účely, lze použít také nanočástice obalené cytotoxickými léčivy, stopovacími látkami a/nebo malými molekulami.
Zkoumány jsou momentálně různé strategie vedoucí ke zničení či přeprogramování senescentních buněk (viz diagram nahoře vlevo), včetně senolytik. Senolytika jsou léky, které ničí senescentní buňky s cílem zlepšit fyzické funkce a prodloužit zdravou délku života. Bylo prokázáno, že senolytika podávaná starším myším dokážou zvrátit mnoho aspektů stárnutí, např. šedý zákal či artritidu (viz ilustrace níže):
Zabíjení senescentních buněk prostřednictvím senolytik dokáže prodloužit průměrnou zdravou délku života myší až o 27 % (viz níže). Účinky řady senolytik, např. kombinace dasatinibu a kvercetinu či fisetinu, jsou momentálně klinicky testovány na lidech.
Graf studie myší kohorty zabývající se odstraňováním senescentních buněk. Je uveden medián přežití (ve dnech, d) a procentuální nárůst mediánu přežití.
Efekt: Senolytika zpomalují buněčnou senescenci, zlepšují epigenetické markery a obnovují mezibuněčnou komunikaci (snížením zánětu souvisejícího se senescentními buňkami), čímž pomáhají prodlužovat zdravou délku života.
4. Buněčné přeprogramování
Buněčné přeprogramování je přeměna terminálně diferencovaných buněk („starých“ buněk) na indukované pluripotentní kmenové buňky (IPSC) („mladé“ buňky). Buňky lze přeprogramovat do mladší podoby pomocí kombinace 4 faktorů známých jako tzv. Yamanaka faktory, za jejichž objev byla japonskému lékaři Shinyu Yamanakovi v roce 2012 udělena Nobelova cena.
Indukované pluripotentní kmenové buňky (IPSC) mají v podstatě neomezenou regenerační schopnost a jsou příslibem pro náhradu tkání, která by mohla zabránit úpadku souvisejícímu s věkem. Částečné přeprogramování buněk u myší ukázalo slibné výsledky při zmírňování příznaků souvisejících s věkem, aniž by zvýšilo riziko vzniku rakoviny.
(A) Schéma znázorňuje programování buněk do pluripotence, jinými slovy přeměnu terminálně diferencovaných tělních buněk na indukované pluripotentní kmenové buňky (iPSC) pomocí buněčného přeprogramování prostřednictvím nucené exprese faktorů Yamanaka (Oct4, Sox2, Klf4 a c-Myc).
(B) Schéma znázorňuje proces omlazení stárnoucích buněk pomocí buněčného přeprogramování. Výsledkem tohoto procesu je zmírnění charakteristických znaků stárnutí, jako je mitochondriální dysfunkce, zkrácení délky telomer, změny epigenetických znaků, zvýšené poškození DNA a senescence.
Působivým příkladem buněčného přeprogramování je obnovení zraku u slepých myší s přerušeným zrakovým nervem pomocí 3 ze 4 Yamanakových faktorů. Výzkumníci z Harvard Medical School dokázali pomocí buněčného přeprogramování myším znovu vypěstovat plně funkční zrakový nerv. Tento přístup by mohl být v budoucnu použit k regeneraci dalších tkání a stát se tak právoplatnou strategií v boji proti stárnutí.
Na případě oka jako modelové tkáně bylo zjištěno, že exprese genů Oct4, Sox2 a Klf4 (OSK) u myší obnovuje „mladistvé“ vzorce genové exprese a DNA metylační věk gangliových buněk sítnice, podporuje regeneraci axonů po poranění zrakového nervu a obnovuje vidění při glaukomu u myší i u běžných starých myší.
Efekt: Bylo prokázáno, že buněčné přeprogramování dokáže zvrátit mnoho charakteristických znaků stárnutí, jako je mitochondriální dysfunkce, zkrácení délky telomer, změny epigenetických znaků, genomická nestabilita či buněčná senescence.
5. Další přístupy v boji proti stárnutí
Pro úplnost je třeba zmínit, že existuje řada dalších slibných omlazovacích strategií, jako např. omlazování thymu, u něhož bylo prokázáno, že dokáže zvrátit biologický věk lidí, aktivace enzymů sirtuinu pomocí léků, jako je resveratrol, či stimulace mitochondriální funkce pomocí molekul prekurzorů NAD+. Všechny tyto metody mají potenciál prodloužit zdravou délku života tím, že se zaměřují na charakteristické znaky stárnutí.
Část VI: Závěr
Stárnutí je v zásadě hromadění poškození, které vzniká jako vedlejší produkt metabolismu a způsobuje nemoci, které dnes zabíjejí většinu lidí. Toto poškození má 9 forem, které jsou charakteristickými znaky stárnutí. Mnoho léčebných strategií slibuje prodloužení zdravé délky lidského života tím, že dokáže zmírnit či dokonce odstranit poškození nahromaděná stárnutím. Mezi 4 nejslibnější strategie prodlužování délky lidského života patří parabióza, metabolická manipulace, senolytika a buněčné přeprogramování.
Část VII: Výzva k akci
Pokud chcete přispět k vyřešení problému stárnutí ještě za našeho života a vyhnout se tak tomu, že budeme poslední generací, která „má zemřít“, můžete zvážit následující kroky:
· Sdílet tento článek.
· Sledovat portály věnující se oblasti longevity – kromě LongevityForum např. stránku Longevity v rámci sociální sítě Reddit – nebo se prostřednictvím serveru Lifespan Discord zapojit do dalších kanálů věnujících se dlouhověkosti.
· Získat další informace o této oblasti (viz doporučené zdroje níže).
· Přispět na výzkumnou nadaci SENS, která financuje dosud opomíjený a vysoce přínosný výzkum v této oblasti.
· Zapojit se do problematiky longevity jako výzkumný pracovník v jedné ze stovek laboratoří po celém světě nebo jako pracovník některé z biotechnologických společností zabývající se dlouhověkostí. Volná pracovní místa lze najít na portálu Longevity List. Nebo se také můžete obrátit ohledně spolupráce v tomto oboru na český Longevitytech.fund.
Část VIII: Další zdroje
Knihy:
Aubrey de Grey, PhD.: Ending Aging: The Rejuvenation Breakthroughs That Could Reverse Human Aging in Our Lifetime (2007)
Prof. David Sinclair, PhD.: Konec stárnutí – Proč stárneme a proč už nemusíme (2019)
Dr. Nir Barzilai, PhD.: Age Later (2020)
Andrew Steele, PhD.: Ageless (2020)
David Wood: The Abolition of Aging (2016)
YouTube:
Ohledně výzkumu stárnutí lze doporučit jakékoli přednášky od Davida Sinclaira, Dr. Aubreyho de Greye, Prof. Briana Kennedyho nebo Dr. Nira Barzilaie.
Pokud jde o individuální strategie pro dosažení dlouhověkosti, inspiraci lze nalézt u Dr. Rhondyho Patricka, Davea Aspreyho a Dr. Petera Attia.
Můžete také navštívit Facebook Oxfordské společnosti pro stárnutí a nebo portál Longevity na YouTube.
Pro sledování nejnovějšího výzkumu lze také doporučit kanál Brad Stanfield, MD, a také The Sheekey Science Show.
Webové stránky a blogy:
https://www.reddit.com/r/longevity
https://www.longevity.technology/
Odborné články:
The hallmarks of aging (2013)
Geroscience: linking aging to chronic disease (2014)
The business of anti-aging science (2017)
Turning back time with emerging rejuvenation strategies (2019)
From discoveries in aging research to therapeutics for healthy aging (2019)
Za překlad článku děkujeme Zuzaně Žabecké!